Pada tahun 1995, di usia 18 tahun, Moore telah berkahwin dengan seorang jurujual berusia 28 tahun iaitu Richard Meeker, [39] dan dalam tempoh enam minggu beliau telah mengandung anak tunggalnya, Richard Carleton Meeker Jr. [40] Meeker dan Moore bercerai pada tahun 1962. [41] Kemudian pada tahun itu, Moore berkahwin dengan Grant Tinker, seorang eksekutif CBS dan kemudiannya pengerusi NBC, dan pada tahun 1970 mereka membentuk syarikat pengeluaran televisyen MTM Enterprises, [42] yang mencipta dan menghasilkan siri televisyen pertama syarikat itu, The Mary Tyler Moore Show . Moore dan Tinker mengumumkan perpisahan mereka pada tahun 1979 [43] dan bercerai dua tahun kemudian. [44] [45] Pada awal 1980-an, Moore mempunyai hubungan dengan Steve Martin [46] dan Warren Beatty . [47]

Pada 14 Oktober 1980, pada usia 24 tahun, anak lelaki Moore Richard meninggal dunia akibat tembakan yang tidak disengajakan di kepala semasa mengendalikan senapang patah kecil .410 . [48] [49] Tiga setengah minggu sebelum itu, Ordinary People telah disiarkan di mana Moore memainkan watak seorang ibu yang sedang berduka atas kematian anaknya yang tidak disengajakan.

Moore berkahwin dengan pakar kardiologi Robert Levine[49] pada 23 November 1983, di Hotel Pierre di New York City. [50] Mereka bertemu apabila Levine melayan ibu Moore di Bandaraya New York, selepas Moore dan ibunya pulang dari lawatan ke Vatican di mana mereka mengadakan pertemuan peribadi dengan Pope John Paul II. [51] Moore dan Levine kekal berkahwin selama 34 tahun sehingga kematiannya pada 2017.